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Biopsia liquida e terapie innovative: la ricerca sui linfomi è in continua evoluzione

Fornire a ciascun paziente la terapia più adatta in relazione al profilo molecolare, all’aggressività e all’estensione della malattia: è questo l’obiettivo che si prefiggono i ricercatori che in Humanitas lavorano ogni giorno per sconfiggere i linfomi. Negli ultimi anni la battaglia contro queste neoplasie ha un nuovo alleato: è la liquid biopsy (biopsia liquida), un semplice esame del sangue che promette di cambiare per sempre l’approccio ai trattamenti contro le malattie linfoproliferative. Messo a punto dal gruppo di ricerca guidato dal prof. Carmelo Carlo-Stella, capo sezione dell’Unità di Ematologia dell’Istituto Clinico Humanitas di Rozzano (Milano), in collaborazione con il gruppo del dr. Davide Rossi dello IOSI di Bellinzona (Cantoni Ticino, Svizzera), il nuovo test di biopsia liquida permette di ottenere la carta d’identità del linfoma, identificando la classe di rischio di ciascun paziente e individuando i principali meccanismi di resistenza alla chemioterapia, per poterli “aggirare” e mettere a punto trattamenti mirati e il più possibile efficaci, rappresentando una speranza anche nei casi più complessi (come i linfomi refrattari, ovvero quelli che non rispondono alle chemioterapie).

 

La liquid biopsy

Il tutto si basa su un normale prelievo di sangue. Il sangue del paziente viene quindi inviato in laboratorio: è qui che dal plasma viene estratto il DNA del linfoma. “Studiare il Dna tumorale estratto dal plasma – spiega Il Prof. Carlo-Stella – permette di ottenere una fotografia del singolo linfoma, consentendoci di individuare la classe di rischio del paziente, di ‘misurare’ la quantità di malattia durante la terapia  e di anche di ottenere informazioni importanti dal punto di vista dei trattamenti. La presenza nel DNA tumorale di specifiche mutazioni genetiche, ad esempio, apre la strada all’impiego di farmaci a bersaglio molecolare che in specifici pazienti possono migliorare sensibilmente l’andamento della malattia, aprendo la strada anche alla guarigione completa”. Grazie allo studio del DNA tumorale, quindi, è possibile modellare terapie sempre più personalizzate sui singoli pazienti, consentendo di ottenere i risultati migliori con trattamenti meno aggressivi.

 

Le terapie sperimentali

In Humanitas un ruolo di primo piano nello studio dei linfomi è giocato dalla ricerca traslazionale. L’uso di una strategia basata sulla liquid biopsy è un esempio tipico di ricerca traslazionale, cioè di una ricerca che ha come obiettivo la trasformazione dei risultati ottenuti in laboratorio in applicazioni cliniche innovative al fine di migliorare i metodi di prevenzione, diagnosi e terapia delle patologie. “Grazie alla ricerca traslazionale applicata alla cura dei linfomi, in Humanitas abbiamo un valore aggiunto: la possibilità, qualora le terapie usuali non funzionino, di sottoporre i pazienti a trattamenti innovativi ancora in fase di sviluppo. E abbiamo dei risultati sorprendenti: negli ultimi anni l’uso di nuove terapie, soprattutto di alcune forme di immunoterapia, ha consentito di ottenere la scomparsa completa della malattia e anche la guarigione in pazienti con linfoma di Hodgkin o linfomi non-Hodgkin che non rispondevano alle terapie convenzionali. Estendere queste terapie a tutti i pazienti che ne hanno bisogno utilizzando il farmaco appropriato nel singolo soggetto è l’obiettivo di questo tipo di ricerca traslazionale: motivo per il quale questa tipologia di ricerca va sostenuta”.

 

L’immunoterapia

Per quanto riguarda i pazienti più a rischio, ovvero quelli che non rispondono alle terapie convenzionali (i cosiddetti pazienti “refrattari”), in Humanitas ci sono numerosi studi clinici di fase 1 e 2 volti a trovare nuove soluzioni. “In particolare – continua il professor Carlo-Stella – abbiamo utilizzato e stiamo continuando a sviluppare diversi tipi di farmaci immunoterapici: (1) anticorpi che inibiscono i checkpoint immunologici, ovvero che tolgono il freno al sistema immunitario e lo ri-orientano alla distruzione delle cellule tumorali ; (2) anticorpi coniugati a farmaci citotossici, ovvero in grado di rilasciare il farmaco una volta individuato il linfonodo malato; (3) anticorpi bispecifici, ovvero che combinano due anticorpi in una singola molecola e sono capaci non solo di riconoscere cellule del linfoma, ma anche di legarsi ai linfociti T e portarli dentro al linfonodo malato per eliminare le cellule malate. Tra pochi mesi inizieremo studi clinici con le cellule CAR-T, ovvero linfociti del paziente che vengono prelevati e modificati geneticamente affinché siano in grado di riconoscere e aggredire il tumore, e poi vengono re-infusi nel paziente con l’obiettivo di debellare il tumore stesso. Siamo uno dei tre Centri italiani che sono stati autorizzati all’uso delle cellule CAR-T nei linfomi aggressivi”.

 

Il 5×1000 a Humanitas

Permettere di diventare “lungo-sopravviventi” o di guarire a pazienti che, altrimenti, avrebbero avuto una prognosi infausta e, quando possibile, ritagliare cure su misura per ogni paziente: è già realtà, ed è quello sta accadendo in Humanitas. Ma si può fare di più, e i ricercatori lo sanno: in futuro, continuando a investire nella ricerca, sarà possibile affinare l’identificazione della classe di rischio di ogni singolo paziente, ritagliare la terapia migliore per ciascun soggetto in base al suo profilo genomico evitando cure aggressive quando non necessarie, oltre che predire l’effetto delle terapie in base allo studio del DNA tumorale. “Per tutte queste motivazioni – conclude il prof. Carlo-Stella – è importante dare il 5×1000 a Humanitas. Perché è un centro di eccellenza dotato di tecnologie all’avanguardia nel quale tanti professionisti – medici, ricercatori, infermieri, radiologi, medici nucleari, radioterapisti –  lavorano insieme facendo con grande impegno ricerca clinica e traslazionale per la cura dei pazienti”.

Tre premi per lo studio dell’immunologia dei tumori: la storia di Martina Molgora, giovane ricercatrice di Humanitas

Da piccola voleva fare la maestra, come la sua mamma. Poi negli anni dell’adolescenza è arrivata la passione per le lingue straniere  e pensava che avrebbe girato il mondo per fare la traduttrice, soprattutto di lingue orientali. E invece Martina Molgora, classe 1989, dopo aver conseguito una laurea triennale in biotecnologie e una specialistica in biotecnologie mediche, si è ritrovata in Humanitas a studiare l’interazione tra i tumori e il sistema immunitario e, nonostante la giovane età, vanta già diversi riconoscimenti per il suo lavoro di ricerca.

 

L’importanza della ricerca

“L’obiettivo del mio lavoro di ricerca – spiega Martina Molgora, che ad aprile di quest’anno ha discusso la tesi di dottorato in Humanitas e attualmente continua a svolgere le sue ricerche nell’Istituto grazie a una borsa di studio fornita dall’AIRC, l’Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro – è individuare i meccanismi attraverso cui il tumore riesce a eludere le risposte del sistema immunitario e le modalità per attivare le difese immunitarie contro la neoplasia. L’obiettivo finale è migliorare la riposta dei pazienti alle terapie antitumorali: è una sfida difficile e un percorso molto lungo, ma davvero stimolante e su cui riponiamo grande fiducia”.

 

Tre premi

Lo scorso anno la scoperta, a cui è seguita la pubblicazione sulle pagine della rivista Nature, del ruolo di una proteina, IL-1R8, che agisce da freno di un tipo cellulare del sistema immunitario: le cellule Natural Killer (NK), importanti nel controllo dei tumori e dei virus.  Se IL-1R8 viene bloccato, le cellule NK risultano molto attive e proteggono da metastasi al fegato e polmone, tumore primario al fegato e alcune infezioni virali. Dopo la pubblicazione su Nature, la giovane ricercatrice ha ricevuto tre diversi premi: il premio “Alessandro Moretta young investigator award”, il premio “Best Paper Award” dell’Associazione “Giovanna Tosi” per la Lotta contro i Tumori e la scorsa estate, insieme a Eduardo Bonavita, attualmente in forze al Cancer Research UK Manchester Institute, è arrivato anche il premio “MIT – Premio Giovani Innovatori”.

 

L’interesse per l’immunologia

L’interesse per l’immunologia è arrivato durante i primi anni di università: “Sono sempre stata affascinata dall’immunologia sin dai primi anni di università, anche grazie ai professori che ho incontrato lungo il mio percorso, molto appassionati e motivati: ho fatto quindi tirocini e tesi sempre in questo ambito, prima all’Università Bicocca e poi in Humanitas, dove sono rimasta per il dottorato di ricerca”.

 

La ricerca: una passione nata poco alla volta

La passione di Martina Molgora per la ricerca non è stata un fulmine a ciel sereno. Tutt’altro: si può dire che si è costruita giorno dopo giorno. “Quando ho iniziato l’università non avevo bene idea di cosa significasse fare ricerca. Mi sono iscritta a biotecnologie perché il mondo medico-scientifico, in qualche modo, mi appassionava. Ma è durante il corso di immunologia all’università che ho capito che questo era l’ambito che mi interessava davvero. Durante gli studi per la tesi di laurea e per il dottorato ho imparato cosa vuol dire ‘fare ricerca’. è un settore estremamente stimolante. E’ un lavoro continuo e di gruppo, dove il confronto con gli altri è importantissimo e fa crescere ogni giorno. Va certamente detto che, per quanto riguarda la mia esperienza, sono stata molto fortunata perché ho avuto la possibilità di lavorare con persone preparate, disponibili e appassionate, a cui sono molto legata e che mi hanno sempre sostenuta”.

 

Molta soddisfazione…

La ricerca di cui si occupa Molgora si basa su modelli preclinici, ovvero non direttamente implicati nella diagnosi o nella terapia e quindi nell’approccio clinico al paziente, ma fondamentali per individuare i meccanismi che possono essere sfruttati proprio per l’ambito clinico, e quindi per la cura dei pazienti. “In particolare noi studiamo come il sistema immunitario risponde al tumore e come il tumore si nasconde dalla risposta immunitaria e la modifica, cercando di individuare come intervenire su questi meccanismi per migliorare la riposta del paziente alla terapia antitumorale. I risultati, ovviamente, non sono immediati, ma arrivano piuttosto a lungo termine. Ma la soddisfazione che si ricava è davvero tanta”.

 

…e qualche ostacolo

Un lavoro impegnativo che, ovviamente, non manca di qualche ostacolo. “E’ un lavoro molto bello ma con orari e tempi a volte non convenzionali e difficili da comprendere dall’esterno. Mi è capitato di fare alcune rinunce, ma posso dire con sincerità che ne è sempre valsa la pena”.

Immunoterapia “su misura” contro i tumori: la ricerca in Humanitas va avanti

Per sconfiggere il cancro la nuova frontiera della ricerca è lo sviluppo di strategie terapeutiche “su misura” basate sulla risposta del sistema immunitario. Insieme con le armi anti-cancro più “tradizionali” come chirurgia, radioterapia e chemioterapia, l’immunoterapia – che rappresenta la più innovativa arma contro i tumori – ha tutte le carte in regola per sconfiggere le neoplasie. In Humanitas sono molti i progetti di ricerca attivi, ma il percorso è ancora lungo: per questo è necessario sostenere la ricerca con il 5×1000.

 

Ormai è risaputo: lo sviluppo del cancro non dipende solo dalla crescita incontrollata di cellule tumorali, ma anche da un insieme di cambiamenti che coinvolgono il sistema immunitario che, per tanti e diversi meccanismi, non riesce a difendere l’organismo dall’invasione delle cellule neoplastiche. La scoperta di questo processo risale ormai ad alcuni anni fa, ma i progressi nella comprensione di questo complesso sistema sono lenti; tuttavia grazie alla ricerca negli ultimi anni lo sviluppo dell’immunoterapia (strategie terapeutiche che sfruttano il funzionamento del sistema immunitario) ha compiuto molti passi in avanti nel trattamento di alcuni tumori.

 

Nuove strategie terapeutiche

A spiegare la stretta relazione tra sistema immunitario e sviluppo dei tumori è Alberto Mantovani, Direttore Scientifico dell’Istituto Clinico Humanitas e presidente della Fondazione Humanitas per la Ricerca: “Nello sviluppo del cancro un ruolo di primo piano lo svolge il sistema immunitario. In particolare i macrofagi, che sono una delle tipologie di cellule deputate alle difese dell’organismo, si comportano come poliziotti corrotti favorendo lo sviluppo della neoplasia in due modi: facilitando la crescita tumorale e silenziando i linfociti T, ovvero un altro particolare gruppo di cellule del nostro sistema immunitario che, in condizioni normali, dovrebbe contrastare l’invasione del cancro. E’ per questo che la ricerca in Humanitas mira a mettere a punto nuove strategie terapeutiche da una parte per fermare i ‘poliziotti corrotti’, e dall’altra per riattivare il sistema immunitario. Abbiamo individuato diverse molecole che possono risultare utili per attivare il sistema immunitario in funzione antitumorale, e stiamo studiando le loro validità dal punto di vista terapeutico”.

 

Riattivare il sistema immunitario

Tra gli studi effettuati con l’obiettivo di riattivare il sistema immunitario contro la crescita tumorale “molto recentemente – racconta Mantovani – abbiamo pubblicato sulla rivista Nature uno studio relativo alla scoperta, da noi effettuata, di un freno del sistema immunitario che, se disinnescato, è in grado di riattivare un particolare gruppo di cellule del sistema immunitario, le Natural killer, contro lo sviluppo di neoplasie e metastasi al polmone e al fegato”.

 

Personalizzare le terapie

Non solo nuove terapie: in Humanitas i progetti di ricerca sono orientati, oltre che sull’individuazione di nuove terapie e trattamenti, anche sulla messa a punto di strategie che siano in grado di predire la capacità di un paziente di rispondere o meno a una certa immunoterapia. “Abbiamo individuato alcuni marcatori che potrebbero aiutarci a capire se e come un paziente risponderà all’immunoterapia prima di somministrargliela, nell’ottica di ottimizzare e personalizzare il percorso terapeutico. Non dobbiamo infatti dimenticare che l’instabilità genetica è una delle caratteristiche principali del cancro che lo rende un bersaglio mobile”.

 

Donare il 5×1000

Identificare i freni in grado di contrastare lo sviluppo neoplastico e personalizzare le terapie immunologiche, affinché ciascun paziente possa rispondere in modo adeguato alle terapie somministrate, sviluppando nuove terapie per quei pazienti che non beneficiano di quelle attuali: sono queste le attuali sfide che possono essere vinte anche grazie al contributo di ciascuno, versando il 5×1000 dalla propria dichiarazione dei redditi all’istituto Humanitas.

Tumori: in Humanitas la ricerca verso nuove frontiere

In Humanitas la battaglia contro i tumori avviene combattendo su più fronti, da quello più innovativo dell’immunoterapia a quello della target therapy , fino ad arrivare ai trattamenti più “tradizionali”. Con il paziente sempre al centro. Versando il 5×1000 ognuno può contribuire a far funzionare questo sistema in maniera virtuosa e permettere ai ricercatori di Humanitas di avere sempre maggiori risorse da investire.

 

Tante strade da percorrere per raggiungere un unico obiettivo: sconfiggere il cancro. In Humanitas la battaglia contro i tumori avviene combattendo su più fronti: quello più innovativo dell’immunoterapia, che cura le neoplasie attivando i meccanismi di difesa del sistema immunitario; quello della target therapy o terapia a bersaglio molecolare, in cui i cosiddetti “farmaci intelligenti” contrastano in modo selettivo i meccanismi specifici di crescita dei singoli tumori; fino ad arrivare ai trattamenti più “tradizionali” che per sconfiggere le neoplasie ricorrono a chirurgia, ormonoterapia, radioterapia e chemioterapia.

Immunoterapia e farmaci intelligenti: le nuove frontiere

La ricerca in Humanitas è molto attiva nello sviluppo di strategie diagnostiche e terapeutiche basate sul sistema immunitario e di nuove combinazioni di farmaci immunoterapici, alla ricerca di risultati sempre più soddisfacenti, con particolare riguardo al trattamento sia dei tumori cosiddetti “big killer” come il cancro del polmone, della mammella e del colon, sia di neoplasie rare come il timoma e il mesotelioma. Anche la target therapy sta compiendo grandi passi in avanti in Humanitas, che ha all’attivo lo sviluppo di nuovi farmaci non solo “intelligenti” ma anche “trasversali”, ovvero in grado di trattare pazienti con diverse patologie.

Un “volto umano alla ricerca”

In Humanitas il paziente è sempre al centro: applicando tutte le novità nel campo della ricerca medica anche su soggetti con caratteristiche eterogenee, con fasce di età avanzate, con patologie associate e non solo oncologiche, i ricercatori di Humanitas danno un “volto umano alla ricerca” personalizzando le cure per ciascun paziente nell’ottica di una “precision medicine” che guardi, oltre che al bersaglio molecolare, anche al bersaglio clinico del paziente da curare.

Una vita migliore

L’obiettivo in campo oncologico, in Humanitas, non è solo curare le neoplasie. Tutti gli approcci terapeutici che vengono somministrati sono i migliori possibili in relazione alla problematica da trattare e, al contempo, sono i migliori anche nella riduzione al minimo degli effetti collaterali a lungo termine, come ad esempio la prevenzione della sterilità, che è uno degli obiettivi dei ricercatori di Humanitas. Perché curare una neoplasia vuol dire anche dare al paziente, oltre che le migliori cure possibili, anche la migliore vita possibile.

Continuità assistenziale

Anche chi ha già sconfitto il cancro trova in Humanitas una risposta alle proprie esigenze: nella struttura è infatti attivo un programma dedicato ai “cancer survivors“, ovvero quei pazienti che sopravvivono da oltre cinque anni a una diagnosi di tumore e che, pur essendo considerati guariti, necessitano di essere seguiti secondo un approccio personalizzato: si chiama Cancer free program e mira a offrire una continuità assistenziale dall’ospedale al territorio mediante il coinvolgimento attivo dei medici di medicina generale così da permettere ai pazienti di essere adeguatamente seguiti anche fuori dall’ospedale.

Donazioni 5×1000

Versando il 5×1000 dalla propria dichiarazione dei redditi ogni persona può contribuire a far sì che tutto questo sistema continui a funzionare in maniera virtuosa e permettere ai ricercatori di Humanitas di avere sempre maggiori risorse da investire. Come spiega Armando Santoro, direttore di Humanitas Cancer Center, “siamo una struttura che fa ricerca di alto livello in tutti i nuovi campi dell’oncologia, come dimostrano i risultati ottenuti, cercando però di conciliare tale finalità con l’obiettivo di mantenere il paziente al centro dell’interesse”.

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